Первые годы его правления были посвящены решению насущных экономических проблем. Он занимается вопросами тяжелой индустрии, укрепляет сельское хозяйство. Но в декабре 1936 года японцы вторглись в Китай. Это заставило двух непримиримых врагом Мао и Чан Кайши помириться, совместно они организовали «Наступление ста полков». Однако после окончания войны хрупкое перемирие рухнуло, обернувшись гражданской войной. Войска Мао наносили сокрушительные поражения армии Чана, что вынудило его бежать на Тайвань. И в 1946 году на материке была провозглашена Китайская Народная Республика.
Мао неоднократно пытался наладить дипломатические отношения с Соединенными Штатами Америки. Но американцы одно за другим отклоняли предложения китайского лидера (в гражданской войне они поддерживали и спонсировали армию Чана Кайши). Именно это толкнуло Мао на сотрудничество со Сталиным и СССР.